血脂异常是动脉粥样硬化及冠心病的独立危险因素。我国血脂异常管理和胆固醇达标情况调查显示，仅大约39%的血脂异常患者接受降脂治疗，其中大多数使用他汀类药物。而这些接受治疗的患者的低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）达标率仅为25.8%。结合临床经验，常用调脂药物如他汀类、依折麦布等并不能达到理想的降脂水平。

美国心脏病学会年会上，有研究显示，前蛋白转化酶枯草溶菌素9（PCSK9）抑制剂—PCSK9单克隆抗体evolocumab在降低LDL-C的同时能降低心血管病终点事件，引领了降脂治疗的新方向和新热潮。

血管生成素样蛋白（ANGPTLs）家族包含ANGPTL1~ANGPTL88种分泌蛋白,因与血管生成素结构相似而得名。其中，ANGPTL3被发现与脂质代谢密切相关，主要通过可逆地抑制脂蛋白脂肪酶（LPL）和内皮脂肪酶（EL）来升高血浆脂质水平，有望成为继PCSK9之后有效的新型降脂治疗靶点。

ANGPTL3对脂质代谢的影响及降脂治疗方法

图源：参考文献

ANGPTL3与动脉粥样硬化关系密切。首先，研究者在ANGPTL3功能完全缺失的人体中发现不存在动脉粥样硬化斑块。一项纳入19个人群研究的荟萃分析进一步显示Angptl3失功能突变携带者冠心病（CHD）风险降低34%。

另外，在一项DiscovEHR人类遗传学研究中，研究人员对58335名受试者进行外显子测序，发现Angptl3失功能突变携带者冠心病风险下降41%。在高胆固醇血症小鼠模型中，采用抗体抑制ANGPTL3，则可显著抑制动脉粥样硬化病变，提示ANGPTL3为动脉粥样硬化性心血管疾病干预的重要靶点。

近日，第74届美国心脏病学会科学年会（ACC 2025）在美国芝加哥盛大召开。一项在ACC 2025上公布的研究显示，在动脉粥样硬化性心血管疾病（ASCVD）中高危患者中，全人源单克隆抗体SHR-1918通过抑制血管生成素样蛋白3（ANGPTL3），可使血清低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）降低约22%~30%，甘油三酯（TG）降低52%~63%，且效应呈剂量与频率依赖性。这项研究同步发表于《美国心脏病学会杂志》（JACC）上。该研究通信作者为浙江大学医学院附属第二医院王建安院士。

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该研究旨在评估SHR-1918对动脉粥样硬化性心血管疾病中高危且血脂控制欠佳患者的降脂疗效及安全性。

中国成年人 ASCVD 总体风险评估流程图
图源：参考文献[3]

这是一项多中心、随机、双盲、安慰剂对照、剂量递增II期研究（2023年11月~2024年4月在中国35家医疗中心开展），纳入接受标准降脂治疗4~8周后仍未达LDL-C目标的高胆固醇血症患者。共333例患者按4:1（药物/安慰剂）比例依次分配至8个剂量组。

治疗方案：

• 皮下注射SHR-1918：150mg、300mg或600mg 每4周一次（Q4 W），或600mg每8周一次（Q8W）（交替给予安慰剂），总治疗期16周；

• 扩展治疗期：SHR-1918 150mg、300mg或600mg 每4周一次，治疗36周，或600mg 每8周一次，治疗40周，随后进行随访。

预设终点包括LDL-C和TG较基线时期的变化。

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研究结果：

SHR-1918的LDL-C降幅呈明确剂量-效应关系：

• 每4周一次组：150mg、300mg、600mg组较安慰剂的LDL-C降幅分别为21.7%、27.3%、29.9%；

• 每8周一次组（600 mg）：相较安慰剂，LDL-C降幅22.5%。

SHR-1918还显著降低TG、非高密度脂蛋白胆固醇（non-HDL-C）、载脂蛋白B（ApoB）及载脂蛋白A1，且LDL-C达标率更高。

SHR-1918总体耐受性良好。治疗期间，SHR-1918治疗组20%患者与安慰剂组13%患者出现治疗相关不良事件，最常见为高尿酸血症、血肌酸磷酸激酶升高及恶心。治疗组中6例患者出现具有临床意义的丙氨酸氨基转移酶升高（含1例严重事件），注射部位反应发生率为3.4%。每组各有1例患者发生治疗相关严重不良事件。

在标准降脂治疗基础上，SHR-1918抑制ANGPTL-3可使ASCVD中高危患者LDL-C进一步降低21.7%~29.9%，且降幅与剂量和给药频率相关。

患者对Q4W或Q8W给药方案的治疗依从性高达97%。研究者指出：“Q8W方案疗效略有下降，但是减少给药频率的便利性可能在某些患者群体中抵消了其疗效稍逊的影响。从患者依从性而言，每8周一次治疗方案可能惠及居住偏远地区者或抗拒频繁注射的患者。”

该研究的局限性体现在患者的同质性较高、缺乏与其他疗法的直接比较，研究者期待对这一新型疗法开展长期研究。

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参考文献：

[1]Xie X, Shi X, et al. Angiopoietin-Like 3 Antibody Therapy in Patients With Suboptimally Controlled Hyperlipidemia: A Phase 2 Study. J Am Coll Cardiol. 2025 Mar 24:S0735-1097(25)05339-2. doi: 10.1016/j.jacc.2025.03.008.

[2]心脏病学实践. 人民卫生出版社. 2020.11

[3]王静巧,王双双,王建安,等.血管生成素样蛋白3与脂质代谢及动脉粥样硬化的关系[J].中国细胞生物学学报, 2019.